病毒性肝炎

●以乙型病毒性肝炎最为常见。

●妊娠合并重型肝炎是我国孕产妇死亡的主要原因之一。及早识别、合理产科处理是成功救治的一个重要因素。

●母婴传播是乙型病毒性肝炎的重要传播途径,新生儿注射乙型肝炎免疫球蛋白和接种乙型肝炎疫苗是有效的阻断方法。

病毒性肝炎是由肝炎病毒引起、以肝细胞变性坏死为主要病变的传染性疾病。根据病毒类型分为甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等,其中以乙型最为常见,我国约8%的人群是慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者。

甲型肝炎病毒(HAV)主要经消化道传播,感染后可获得持久免疫力,不造成慢性携带状态，母婴传播罕见。甲型病毒性肝炎临床症状较轻,肝功能衰竭发生率低。HBV主要经血液传播,但母婴传播是其重要的途径，我国高达50%的慢性HBV感染者是经母婴传播造成的。HBV感染时年龄越小，成为慢性携带者的概率越高,发展为肝纤维化、肝硬化、肝癌的可能性越大,因此母婴传播阻断对慢性乙型病毒性肝炎的控制有重要意义。乙型病毒性肝炎在妊娠期更容易进展为重型肝炎。丙型肝炎病毒(HCV)主要通过输血、血制品、母婴传播等途径传播,重型肝炎少见,易转为慢性肝炎,进展为肝硬化、肝癌。丁型肝炎病毒(HDV)需伴随HBV而存在。戊型肝炎病毒(HEV)主要经消化道传播,极少发展为慢性肝炎;但妊娠期感染HEV,尤其是乙型重叠戊型,易发生重型肝炎。妊娠合并重型肝炎是我国孕产妇死亡的主要原因之一。

妊娠期及产后肝脏生理变化

妊娠期雌激素与孕激素水平升高,增加肝脏负担。由于雌激素水平升高,部分孕妇可出现肝掌、蜘蛛痣,分娩后4~6周消失。多种凝血因子合成明显增加，如因子II、V、VII、VIII、X和纤维蛋白原，妊娠晚期纤维蛋白原可增加1倍,血液处于高凝状态。由于血液稀释导致血清白蛋白浓度下降,而球蛋白因网状内皮系统功能亢进略有增加,因此出现白蛋白/球蛋白比值下降。

血清丙氨酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶和总胆红素浓度,因血液稀释在妊娠期稍下降。分娩后转氨酶可短暂轻度上升,特别在分娩后5日内，这是分娩损伤和产后哺乳所致。

妊娠对病毒性肝炎的影响

妊娠本身不增加对肝炎病毒的易感性,但妊娠期的生理变化及代谢特点，导致肝炎病情易波动。孕妇基础代谢率增高,各种营养物质需要量增加,肝内糖原储备减少;胎儿代谢产物部分靠母体肝脏完成解毒;妊娠期产生的大量雌激素需在肝内代谢和灭活;妊娠期内分泌系统变化，可导致体内HBV再激活;分娩时的疲劳、缺氧、出血、手术及麻醉等均加重肝脏负担;以及妊娠期细胞免疫功能增强,因而妊娠期重型肝炎发生率较非妊娠期增高。此外，妊娠并发症引起的肝损害、妊娠剧吐等,均易与病毒性肝炎的相应症状混淆,增加诊断的难度。

病毒性肝炎对母儿的影响

1.对孕产妇的影响

(1)妊娠期并发症增多:妊娠期高血压疾病的发生率增加,可能与肝脏对醛固酮的灭活能力下降有关。产后出血发生率增加,是由于肝功能损害使凝血因子产生减少致凝血功能障碍,尤其是重型肝炎常并发弥散性血管内凝血(DIC)。

(2)孕产妇病死率升高:与非妊娠期相比,妊娠合并肝炎易发展为重型肝炎,以乙型、戊型多见。妊娠合并重型肝炎病死率可高达60%。

2.对胎儿、新生儿的影响妊娠早期合并急性肝炎易发生流产;妊娠晚期合并肝炎易出现胎儿窘迫、早产、死胎。新生儿死亡率增高。

临床表现

可表现为身体不适、全身酸痛、畏寒、发热等流感样症状;乏力纳差、尿色深黄.恶心呕吐、腹部不适、右上腹疼痛、腹胀、腹泻等消化系统症状。皮肤和巩膜黄染、肝区叩痛。肝脾肿大,因妊娠期受增大子宫的影响,常难以被触及。甲型、乙型、丁型病毒性肝炎黄疸前期的症状较为明显，而丙型、戊型病毒性肝炎的症状相对较轻。

诊断

结合病史、临床表现和实验室检查进行诊断。妊娠期诊断病毒性肝炎与非妊娠期相同，但比非妊娠期困难。许多患者并无病毒性肝炎密切接触史,无明显体征,症状也无特异性,仅在产前检查时发现实验室检查结果异常而得以诊断。

1.病史有与病毒性肝炎患者密切接触史,半年内曾接受输血、注射血制品史等。潜伏期甲型病毒性肝炎平均约为30日,乙型病毒性肝炎90日,输血所致的丙型病毒性肝炎50日,戊型病毒性肝炎40日。

2.实验室检查

(1)血清病原学检测

1)甲型病毒性肝炎:检测血清HAV抗体及血清HAVRNA。HAV-IgM阳性代表近期感染，HAV-IgG在急性期后期和恢复期出现,属保护性抗体。

2)乙型病毒性肝炎:检查血清中HBV标志物,主要是“乙肝两对半"和HBVDNA。“乙肝两对半"检测的指标为:

①乙型肝炎表面抗原(HBsAg):该指标阳性是HBV感染的特异性标志，其滴度高低与乙型病毒性肝炎传染性强弱相关，可用于预测抗病毒治疗效果。

②乙型肝炎表面抗体(HBsAb):是保护性抗体,表示机体有免疫力,不易感染HBV。接种HBV疫苗后,HBsAb滴度是评价疫苗效果的指标。

③乙型肝炎e抗原(HBeAg):是HBVcore/Precore基因编码的蛋白,在HBV感染肝细胞进行病毒复制时产生。通常被视为存在大量病毒的标志,滴度高低反映传染性的强弱。在急性HBV感染情况下,HBeAg在HBsAg出现之后几日或几周内出现。如果HBeAg存在的时间超过12周,将被视为HBV慢性感染。在慢性HBV感染时,HBeAg阳性提示肝细胞内有HBV活动性复制。在急性HBV感染的恢复期,HBeAg是第一个转阴的标记物。慢性HBV感染经过抗病毒治疗,HBeAg可以消失并且产生相应的乙型肝炎e抗体(HBeAb)。

④HBeAb:阳性表示血清中病毒颗粒减少或消失,传染性减弱。

⑤乙型肝炎核心抗体(HBecAb):HBcAb分为IgM和IgG型,IgM型阳性见于急性乙型病毒性肝炎及慢性肝炎急性活动期,IgG型阳性见于乙型病毒性肝炎恢复期和慢性HBV感染。HBVDNA主要用于观察抗病毒药物疗效和判断传染性大小。

3)丙型病毒性肝炎:单项HCV抗体阳性多为既往感染,不可作为抗病毒治疗的证据。

4)丁型病毒性肝炎:HDV是-种缺陷的嗜肝RNA病毒,需依赖HBV的存在而复制和表达,伴随HBV引起肝炎。需同时检测血清中HDV抗体和"乙肝两对半”。

5)戊型病毒性肝炎:由于HEV抗原检测困难,而抗体出现较晚,在疾病急性期有时难以诊断，即使抗体阴性也不能排除诊断,需反复检测。

(2)肝功能检查:主要包括ALT、AST等,其中ALT是反映肝细胞损伤程度最常用的敏感指标。1%的肝细胞发生坏死时.血清ALT水平即可升高1倍。总胆红素升高在预后评估上较ALT及AST更有价值。胆红素持续上升而转氨酶下降,称为“胆酶分离”,提示重型肝炎的肝细胞坏死严重,预后不良。凝血酶原时间百分活度(PTA)的正常值为80%~%,40%是诊断重型肝炎的重要指标之一。PTA是判断病情严重程度和预后的主要指标,较转氨酶和胆红素具有更重要的临床意义。

(3)影像学检查:主要是B型超声检查,必要时可行磁共振成像(MRI)检查,主要观察肝脾大小，有无肝硬化存在，有无腹腔积液，有无肝脏脂肪变性等。

3.乙型病毒性肝炎的临床分型

(1)急性肝炎:病程在24周内，分为急性无黄疸型和急性黄疸型。急性黄疸型起病急,常在出现消化道症状后约1周皮肤黏膜出现黄染、瘙痒,大便颜色变浅,小便呈茶水样。无黄痘型起病相对较慢,因无黄疸,易被忽视。

(2)慢性肝炎:病程在24周以上,乙型病毒性肝炎根据HBeAg是否阳性可分为HBeAg阳性或HBeAg阴性慢性乙肝。此外,慢性肝炎还可根据病情分为轻度、中度和重度(表8-1)。

4.重型肝炎的诊断

出现以下情况时考虑重型肝炎:

①消化道症状严重;

②血清总胆红素umol/L,或黄疸迅速加深，每日上升17.1μmol/L;

③凝血功能障碍,全身出血倾向，PTA40%;

④肝脏缩小，出现肝臭气味,肝功能明显异常;

⑤肝性脑病;

⑥肝肾综合征。

妊娠合并病毒性肝炎以乙型.乙型重叠丁型或戊型易发生重型肝炎。妊娠合并重型肝炎患者的早期主要症状有乏力、纳差、尿黄、身目黄染、恶心呕吐、腹胀等。一旦出现以上情况,临床医生务必引起高度重视，意识到妊娠合并重型肝炎的可能,及时行肝功能凝血功能和肝脏B型超声检查。若出现以下三点即可临床诊断为重型肝炎:出现乏力、纳差、恶心呕吐等症状;PTA40%;血清总胆红素umol/L。

鉴别诊断

1.妊娠期急性脂肪肝(AFLP)

AFLP以初产妇居多,常见于妊娠35周左右,疾病进展快,起病时常有上腹部疼痛、恶心、呕吐等消化道症状,进一步发展为急性肝功能衰竭。以下几方面有助于鉴别:

①AFLP的肝炎标志物一般为阴性;

②AFLP常出现上腹痛,而重型肝炎相对少见;

③AFLP患者的尿酸水平明显升高，尿胆红素阴性，而重型肝炎尿胆红素阳性;

④肝脏B型超声与MRI检查有助于鉴别;

⑤有条件时可行肝穿刺组织学检查;

⑥AFLP患者经积极支持治疗,于产后1周左右病情常趋于稳定并好转;而重型肝炎恢复较慢，病程甚至可长达数月。

2.与妊娠期高血压疾病引起的肝损害如溶血肝酶升高和血小板减少综合征(HELLP综合征)、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠剧吐引起的肝损害、药物性肝损害等疾病相鉴别。

处理

1.妊娠前咨询育龄女性应常规检测HBV标志物,若无抗体者应进行常规乙型肝炎疫苗接种,以预防妊娠期感染HBV。

感染HBV的育龄女性在妊娠前应行肝功能、血清HBVDNA检测以及肝脏B型超声检查。最佳的受孕时机是肝功能正常、血清HBVDNA低水平、肝脏B型超声无特殊改变。

孕前若有抗病毒指征,药物首选干扰素。因为干扰素的治疗疗程相对较短,一般在48周内,停药半年后可以考虑妊娠。口服抗病毒药物需要长期治疗，最好采用替比夫定、替诺福韦，该类药物可延续至妊娠期使用,且具有较强的抗耐药性。

2.妊娠期处理

(1)非重型肝炎:主要采用护肝、对症、支持疗法。常用护肝药物有葡醛内酯.多烯磷脂酰胆碱腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽注射液、复方甘草甜素、丹参注射液、门冬氨酸钾镁等。主要作用在于减轻免疫反应损伤,协助转化有害代谢产物，改善肝脏循环,有助于肝功能恢复。必要时补充白蛋白、新鲜冰冻血浆、冷沉淀等血制品。

治疗期间严密监测肝功能凝血功能等指标。患者经治疗后病情好转,可继续妊娠。治疗效果不好、肝功能及凝血功能指标继续恶化的孕妇，应考虑终止妊娠。分娩方式以产科指征为主,但对于病情较严重者或血清胆汁酸明显升高的患者可考虑剖宫产。

(2)重型肝炎

1)护肝治疗:人血白蛋白可促进肝细胞再生,改善低蛋白血症;肝细胞生长因子、胰高血糖素加胰岛素疗法可促进肝细胞再生;选用葡醛内酯、多烯磷脂酰胆碱腺苷蛋氨酸为主的两种以上护肝药物。

2)对症支持治疗:可采用新鲜冰冻血浆与冷沉淀改善凝血功能,注意维持水和电解质平衡。必要时可以考虑短期使用肾上腺皮质激素。酸化肠道,减少氨的吸收。肝肾综合征、肝性脑病高钾血症、肺水肿时可考虑血液透析。

3)防治并发症:妊娠合并重型肝炎患者病程中常常会出现多种并发症,主要有凝血功能障碍肝性脑病、肝肾综合征感染等。在临床救治中常需多学科协作,如内科治疗无效,有条件和适应证者可考虑人工肝支持系统,或及时行肝脏移植手术。

4)防治感染:重型肝炎患者易发生胆道腹腔、肺部等部位的细菌感染。注意无菌操作、口腔护理、会阴擦洗等护理,预防感染;有计划地逐步升级使用强有力的广谱抗生素,最初可选用头孢类第二、三代抗生素;使用广谱抗生素2周以上可经验性使用抗真菌药物;使用丙种球蛋白增强机体抵抗力。

5)严密监测病情变化:包括肝功能、凝血功能、生化、血常规等指标,尤其是注意凝血酶原时间百分活度、总胆红素、转氨酶、白蛋白、纤维蛋白原、肌酐等指标。监测中心静脉压、每小时尿量、24小时出入水量、水及电解质变化、酸碱平衡、胎儿宫内情况。根据实验室指标与患者病情变化,及时调整血制品与药品的使用顺序与剂量。

6)妊娠合并重型肝炎的产科处理:

①早期识别、及时转送:要重视妊娠合并重型肝炎患者的早期临床表现，早期识别并及时转送是现阶段降低妊娠合并重型肝炎病死率的重要举措之一。重型肝炎在产后病情可能急转直下,合理的产科处理是救治成功的--个重要因素。有重症化倾向的孕妇在产前及时转送到人员设备经验等条医院集中诊治是现阶段妊娠合并重型肝炎救治的重要举措之一。

②适时终止妊娠:妊娠合并重型肝炎在短期内病情多数难以康复,临床上应积极治疗,待病情有所稳定后选择人力充足的有利时机终止妊娠，即凝血功能、白蛋白、胆红素、转氨酶等重要指标改善并稳定24小时左右;或在治疗过程中出现以下产科情况,如胎儿窘迫、胎盘早剥或临产。

③分娩方式的选择及子宫切除问题:妊娠合并重型肝炎孕妇宜主动选择有利时机采用剖宫产方式终止妊娠。妊娠合并重型肝炎常发生产时产后出血，

这是患者病情加重与死亡的主要原因之一。必要时剖宫产同时行子宫次全切除术。在子宫下段部位行子宫次全切除手术,方法简便安全,手术时间短、出血少、恢复快,有助于预防产后出血、防止产褥感染、减轻肝肾负担,可明显改善预后。对部分患者,如病情较轻,并发症少,特别是凝血功能较好PTA经治疗后接近40%,子宫收缩良好、术中出血不多,探查肝脏缩小不明显者,也可考虑保留子宫。若子宫保留.术中及术后应采取足够措施减少及预防出血，如子宫动脉结扎.B-lynch缝合、促子宫收缩药物应用等。

④围手术期处理:术前行中心静脉插管,建立静脉通路,监测中心静脉压;留置导尿管，用精密尿袋测量尿量，及时发现肾衰竭并调整补液量;请新生儿科医生到场协助处理新生儿。术时取下腹正中纵切口,有利于术中出血处理及探查肝脏关腹前用无醇型安尔碘液浸泡盆腹腔数分钟.随后以大量温生理盐水冲洗.以杀灭腹腔内细菌，清除腹腔内毒素等有害炎性物质。盆腔部位放置腹腔引流管。将腹腔积液送检,包括生化检测和细菌培养。腹部切口可用50%葡萄糖20ml加胰岛素8U局部浸润注射，以促进切口愈合，关腹后用无醇型安尔碘液行阴道冲洗,消毒阴道以减少上行感染的机会。术后注意口腔、腹部切口、腹腔引流管、导尿管、中心静脉插管、补液留置管等管道的护理;注意防治并发症,同时继续抗感染,补充凝血因子、白蛋白、护肝对症支持治疗。

乙型肝炎病毒母婴传播阻断

1.HBV母婴传播途径包括宫内传播、产时传播和产后传播。

(1)宫内感染:是产后免疫接种失败的主要原因。有关HBV发生宫内感染的机制尚不明确，主要有以下几种假说:

①胎盘渗漏学说:胎盘屏障受损或通透性改变,母体血液中的HBV通过胎盘渗漏造成胎儿宫内感染。

②细胞源性胎盘感染学说:HBV可通过感染胎盘各层细胞,通过“细胞传递”方式导致胎儿感染。

③外周血单个核细胞(PBMC)感染学说:妊娠期和分娩期绒毛断裂都可使少量母体白细胞通过胎盘屏障到达胎儿体内,PBMCs中的HBV可直接进入胎儿血液循环，引起胎儿宫内感染。

④经受精卵传播:即父婴垂直传播,HBV通过精子细胞将病毒传播给子代。

⑤阴道上行感染:HBV可能经阴道，上行感染胎膜、羊水、胎儿。

(2)产时感染:是母婴传播的主要途径。分娩时新生儿经过产道,接触含有HBV的母血、阴道分泌物、羊水等,或在分娩中子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,少量母血渗漏入胎儿循环,导致新生儿感染。一般认为,母血清HBVDNA含量越高,产程越长,感染率越高。目前还没有足够证据证明剖宫产可降低母婴传播风险。

(3)产后感染:可能与新生儿密切接触母亲的唾液和乳汁有关。关于母乳喂养问题,多年来一直争议较多。近年来-般认为,新生儿经主、被动免疫后,母乳喂养是安全的，但HBsAg与HBeAg同时阳性的母亲进行母乳喂养是否安全，目前尚缺乏充分证据。

2.HBV母婴传播阻断我国《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》指出,在所有治疗中,抗病毒治疗是关键。如有适应证，且条件允许,应进行规范的抗病毒治疗,有利于病情稳定和减少母婴传播。当血清HBVDNA超过10拷贝/ml时容易出现宫内感染,导致产后的免疫阻断失败。对单纯高病毒血症而肝功能正常的孕妇，可考虑在妊娠晚期行抗病毒治疗,以减少HBV母婴传播,但仍有争议。治疗药物以核苷类似物为主，如替比夫定、替诺福韦、拉米夫定等,临床应用中对胎儿未，见明显近期影响,但远期影响仍需进一步积累资料。HBV感染孕妇妊娠晚期注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIC)能否有效预防宫内感染，目前尚有争议。

产后新生儿联合使用乙型肝炎疫苗和HBIC,可以有效阻断HBV母婴传播。对HBsAg阳性母亲的新生儿，在出生后24小时内尽早(最好在出生后12小时内)注射HBIC,剂量~rU,同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞乙型肝炎疫苗;在1个月和6个月时分别再次接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗(0、1.6方案),可显著提高阻断母婴传播的效果。HBsAg阳性母亲分娩的新生儿经主、被动联合免疫后,可以接受母乳喂养。HBsAg阳性孕妇所生婴儿应在疫苗接种完成后6个月检测HBV标志物,以判断免疫接种是否成功。在12月龄后,如果HBsAg阳性,通常提示存在感染。

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