一呼百应打破30年沉寂,替雷利珠单抗改写

化疗是晚期尿路上皮癌治疗的主要手段，但近30年来尽管研究不断，可选药物及其相关疗效却并不尽如人意。年免疫检查点抑制剂的横空出世为尿路上皮癌治疗也掀开了崭新一页。年4月20日，百济神州自主研发的替雷利珠单抗（百泽安）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，填补了我国尿路上皮癌免疫治疗空白。本期我们将分享一例晚期上尿路上皮癌（脊椎转移）病例，患者术后接受了替雷利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇）治疗半年病情稳定，现进入替雷利珠单抗维持治疗情况，给临床带来启示。

病例提供者：医院肿瘤科叶爱琴医生

叶爱琴医生

医院肿瘤科副主任

主任医师

中国肿瘤临床中心(CSCO)会员

从事内科临床工作20余年

在国家级期刊发表论文数篇

擅长各种肿瘤的化疗、分子靶向药物治疗

一般资料：男性，73岁。

主诉：右肾癌术后2月。

现病史：患者去年7月起出现血尿，当时在我院经超声、CT及膀胱镜等检查考虑为前列腺增生，未行特殊治疗。今年4月因腰痛及肘膝痛在我院行脊柱磁共振提示，胸12棘突骨质破坏伴软组织影，考虑为转移瘤可能，局部椎管狭窄（图1）。查肾脏磁共振及尿路造影（MRU）见右肾占位伴右侧肾盂及输尿管上段闭塞（图2）。遂于5医院行全麻下“腹腔镜右肾输尿管切除术”，术后病理提示（右肾+输尿管）肾门高级别浸润性尿路上皮癌，浸润肾实质及肾周脂肪，侵犯脉管；输尿管切断、肾门血管均未累及；检出肾门淋巴结1/2枚见癌转移；送检（肾门淋巴结）镜下见神经节。1月前再次在该院行“脊髓或脊膜病损的切除术或破坏术”，术后病理明确为肿瘤细胞侵及。复查肾脏磁共振检查见后腹膜淋巴结肿大。遂于年7月3日入我科。

图1脊柱MRI

图2肾脏MRI

既往史：有痛风、肝炎病史，其他既往史无特殊，无肾癌家族史。

入院查体：NRS0分,育正常，营养中等，KPS:80分，神志清，精神尚可。言语清晰，定向力、记忆力、计算力、判断力正常。步入病房，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无瘀点瘀斑、无黄染，无皮疹，无肝掌、蜘蛛痣，毛发分布正常，全身浅表淋巴结未及肿大。头颅正常无畸形，无压痛及包块。双眼睑运动正常，结膜正常无充血，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，光敏，眼球运动正常，未见水平震颤。双耳正常无畸形，外耳道无异常分泌物，双耳听力正常。双侧乳突无压痛，鼻外形正常，无异常分泌物，双侧额纹及鼻唇沟对称，闭眼、鼓腮有力。唇不绀，口角不歪，伸舌居中，牙列齐，悬雍垂居中，咽反射正常，扁桃体不肿大。颈软，气管居中，双侧甲状腺不肿大，颈静脉不怒张。胸廓正常，无畸形，呼吸运动两侧相等，语颤无增强，无胸膜摩擦感。叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖部无震颤、摩擦感、抬举样搏动。心界不大，心率85次/分，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音，无异常血管征。背部可见手术疤痕，愈合好。腹平坦，无胃肠蠕动波，无腹壁静脉曲张，满腹软，无明显压痛及反跳痛，未扪及包块，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，Murphys征阴性，腹水征阴性。肠鸣音正常，无血管杂音。肛门外生殖器未见异常。脊柱四肢无畸形，活动正常，四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理征阴性。

目前诊断：1.右侧上尿路癌术后2.脊髓转移瘤术后

治疗方案：

入院后分别于-07-04、07-25、08-17、09-08、10-01、10-23行替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗6次。-07-27开始行椎体放疗。治疗期间于-07-24、-08-16、10-01、11-14进行CT检查评估评效稳定。

历次CT检查结果如下：

-07-24CT：1.两肺内慢性感染性病变；慢性支气管炎，肺气肿伴两肺大泡，两侧胸腔内积液；附见肝钙化灶。2.右侧肾癌术后改变，后腹膜淋巴结肿大。（图3）

图3-07-24CT

-08-16CT：1.肺气肿伴两肺大泡，右上肺陈旧性病变，两肺索条，右肺胸膜下小结节。2.右肾癌术后改变，左肾囊肿；肝内强化结节，异常灌注或小血管瘤；膀胱壁稍后；后腹膜小淋巴结。（图4）

图4-08-16CT

-10-01CT：1.慢性支气管炎，两肺肺气肿，局部肺大泡形成；右上肺陈旧性病变，右肺胸膜下小结节，纵膈小淋巴结；双侧胸膜局部增厚。2.右肾癌术后改变，左肾小囊肿；肝内钙化灶，肝右叶异常灌注灶；膀胱壁稍厚；后腹膜小淋巴结。（图5）

图5-10-01CT

-11-14CT：1.慢性支气管炎，两肺肺气肿，局部肺大泡形成；右上肺陈旧性病变，两肺小结节，纵膈小淋巴结；双侧胸膜局部增厚。2.右肾癌术后改变，左肾囊肿；肝内钙化灶，肝右叶异常灌注灶；后腹膜小淋巴结。（图6）

图6-11-14CT

-11-15（术后半年）起，替瑞利珠单抗单药维持治疗。

患者为73岁男性，确诊为右测肾盂及输尿管癌，肾脏输尿管肿瘤切除并脊髓病损切除术后，给予替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇方案一线化疗4个周期，并放疗一个周期，影像学评估为SD。目前处于替雷利珠单抗单药维持治疗。

尿路上皮癌是我国泌尿外科临床最为常见的恶性肿瘤之一，主要发病的部位有肾盂、输尿管、膀胱、尿道等。约有5%的尿路上皮癌患者确诊时已有远处转移[1]。以铂类为基础的化疗过去是转移性尿路上皮癌患者的标准化疗方案，其生存期（OS）约为9-15个月[2,3]，经一线化疗后复发的患者没有标准的二线化疗方案，其中位OS会锐减至5-7个月左右[4]。

免疫治疗的进展为晚期尿路上皮癌的治疗提供了新选择。自年起，国际上多种PD-1/PD-L1抑制剂相继获批用于尿路上皮癌的二线治疗及铂类不耐受的一线治疗，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲泌尿外科学会（EAU）尿路上皮癌指南等也高度认可PD-1/PD-L1抗体在晚期尿路上皮癌患者中的治疗价值[1,5]，如NCCN指南建议，将帕博丽珠单抗、阿特珠单抗、纳武利尤单抗、杜瓦单抗、阿维鲁单抗作为铂类化疗失败后二线治疗的首选，对于不能耐受顺铂类化疗、表达PD-L1的患者或不耐受任何含铂化疗的患者（无论PD-L1表达情况如何），推荐帕博丽珠单抗、阿特珠单抗作为一线治疗的首选方案[1]。

令人欣喜的是，我国已经拥有了自主研发的拥有尿路上皮癌适应症的PD-1抗体药物。替雷利珠单抗注射液是我国自主研发的一款经过创新性结构改造的人源化IgG4抗PD-1抗体药物。

已发布的临床研究数据显示了替雷利珠单抗对于尿路上皮癌的疗效。替雷利珠单抗IA/IB期研究纳入15例既往接受过标准治疗，但未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的尿路上皮癌患者，中位治疗时间4.3个月。结果显示，替雷利珠单抗二线治疗晚期尿路上皮癌患者具有良好的抗肿瘤活性，且耐受性良好。其中，1例患者达到CR，4例患者达到PR，3例患者达到疾病稳定（SD），ORR为33.3%，疾病控制率（DCR）为53.3%[6]。

替雷利珠单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的II期注册研究（BGB-A-研究）是一项单臂多中心临床研究，名（以中国患者为主）接受替雷利珠单抗单药治疗（mg，Q3W），类型包括膀胱尿路上皮癌以及上尿路上皮癌患者，且不仅限于一线含铂化疗失败，也包括多线治疗失败患者，更加贴近真实世界中晚期尿路上皮癌患者类型。结果显示，在例可评估患者中，10例患者完全缓解（9.9%），15例患者部分缓解（14.9%），整体ORR达24.8%，DCR达38.6%。且安全性耐受性良好。该研究接近10%的完全缓解率提示替雷利珠单抗能够为晚期经过一线或多线治疗的患者带来更深层次的缓解。目前一项替雷利珠单抗联合化疗治疗尿路上皮癌的多中心随机双盲安慰剂对照3期临床研究正在进行中。

本例患者也是一例上尿路上皮癌，病变侵及肾实质及肾周脂肪和脉管；肾门淋巴结1/2枚见癌转移，术后一月余复查时还见到腹膜后淋巴结肿大，且确诊时已发现有胸12棘突骨质破坏伴软组织影，其后经手术证实确为肿瘤侵犯，病变已至IV期。患者经积极手术切除癌灶后，接受替雷利珠单抗联合紫杉醇治疗后病情稳定。充分证实了替雷利珠单抗在尿路上皮癌中的应用潜力。

替雷利珠单抗的强抗癌活性与其结构密不可分。替雷利珠单抗是目前唯一对抗体Fc段进行了特殊优化的抗PD-1抗体药物，其Fc段无FcγR结合能力，避免了抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP），减少了对效应T细胞的负面影响，使得药物具有更强的抗肿瘤活性。其Fab段能特异性结合PD-1，出现脱靶效应的概率低[7，8]。替雷利珠单抗比纳武利尤单抗和帕博利珠单抗对PD-1的亲和力分别提高约50倍及40倍，从PD-1上解离的速率放缓了约50倍和倍，因此具有更优的结合动力学属性[9]。

在刚刚修订完成的我国《膀胱癌诊断治疗指南（版）》中，替雷利珠单抗被纳入，成为新版指南唯一写入的国产免疫检查点抑制剂。这无疑是我国尿路上皮癌乃至整个泌尿系肿瘤领域里程碑式的重大进展。我们期待更多的临床试验结果发布，让中国原研新药在抗击恶性肿瘤的战斗中全面开花，争奇斗艳。

参考文献

[1]NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)BladderCancerVersion5.

[2]vonderMaaseH,SengelovL,RobertsJT,etal.Long-termsurvivalresultsofarandomizedtrial

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